Chapitre 6 - Le sein

6.3 - Les glandes mammaires

6.3.2 - Au cours des étapes de la vie génitale

6.3.2.1 Avant la puberté

Dans les jours qui suivent la naissance une sécrétion se produit dans les tubulo-alvéoles des lobules avec parfois écoulement aux mamelons (« crise néonatale »). La régression se fait en une à deux semaines.

Pendant l'enfance et jusqu'à la puberté, le système canaliculaire excréteur de la glande mammaire est rudimentaire et les tubulo-alvéoles sont absents.

6.3.2.2 À la puberté

A la puberté, la sécrétion hypothalamique de Gn-RH entraîne la sécrétion par l'adéno-hypophyse de FSH et de LH. Ces dernières déterminent des modifications ovariennes qui seront responsables de celles portant sur les voies génitales (cycle menstruel). Lors des premiers cycles menstruels, sous l'influence de la sécrétion des oestrogènes ovariens, les glandes mammaires se développent : la prolifération canaliculaire s'accompagne d'un important développement du tissu conjonctif interlobaire et interlobulaire ainsi que d'une multiplication des cellules adipeuses.

6.3.2.3 En période d'activité génitale « au repos »

En dehors de la grossesse et de l'allaitement, les glandes mammaires restent « au repos ». Seuls quelques tubulo-alvéoles peuvent se développer au cours de la deuxième partie du cycle sous l'influence de la progestérone. En l'absence de grossesse, ces tubulo-alvéoles involuent.

La glande mammaire humaine normale subit durant le cycle menstruel une séquence bien définie de modifications histologiques tant dans les structures épithéliales que dans le stroma. La matrice extra-cellulaire joue un rôle central en modulant une grande variété d'événements cellulaires, comme la prolifération, la différenciation, l'expression de gènes.

6.3.2.4 Pendant la grossesse

La sécrétion du lait, fonction de la glande mammaire (glande annexe de la peau), est physiologiquement liée à l'allaitement du nouveau-né et du nourrisson par sa mère : elle a pour finalité de nourrir le nouveau-né et d'assurer sa défense immunitaire. En dehors du cas particulier des nourrices, l'allaitement est donc chronologiquement lié au post-partum.

Le développement mammaire et son contrôle

Au cours de la grossesse, les tubulo-alvéoles de la glande mammaire se développent et sécrètent le colostrum (c'est la mammogénèse). Pendant la première moitié de la grossesse, sous l'influence des stéroïdes sexuels et tout particulièrement de la progestérone, les ramifications terminales du système canaliculaire prolifèrent et de très nombreux tubulo-alvéoles glandulaires se développent. Dès les premiers mois de la grossesse, sous l'influence de la sécrétion de prolactine, les cellules glandulaires des tubulo-alvéoles commencent à sécréter un produit riche en protéines et pauvre en lipides : le colostrum.

Le rôle des facteurs de croissance produits localement, agissant de manière auto/paracrine, est particulièrement important dans le contrôle du développement mammaire.

Une modulation de la réceptivité des cellules épithéliales permet également une croissance mammaire tout en freinant l'induction de la sécrétion lactée. Ainsi l'EGF et son homologue le TGF-alpha réduisent le nombre de récepteurs à la prolactine.

Le tissu conjonctif et en particulier sa matrice extra-cellulaire jouent un rôle important.

• Les adipocytes sécrètent des facteurs favorisant la ramification des canaux excréteurs et l'organisation des tubulo-alvéoles ;
• la matrice extra-cellulaire induit l'organisation polarisée des cellules épithéliales mammaires ;
• la sécrétion d'inhibiteurs des collagénases par les cellules myoépithéliales favorise la stabilisation de la matrice extra-cellulaire. Cette stabilité inhibe la prolifération épithéliale. L'action des oestrogènes favorisant la dégradation de la matrice extra-cellulaire par les protéases, lève donc cette inhibition ce qui permet la multiplication des cellules épithéliales.

6.3.2.5 Lors de l'allaitement

Pendant la grossesse, la sécrétion lactée est inhibée par la progestérone ainsi que par l'EGF et le TGF-ß produits localement.

Lactogénèse

La lactogénèse, ou « montée de lait » s'effectue dans les jours qui suivent l'accouchement, grâce à l'accroissement de la sécrétion de prolactine et au renversement de l'équilibre progestérone/prolactine.
On assiste à la transformation des cellules présécrétrices en cellules sécrétrices, sous l'effet principalement de la prolactine.
Jusqu'à l'accouchement, l'action de maturation de la prolactine sur les cellules épithéliales mammaires est inhibée par l'action de l'hormone placentaire lactogène et des stéroïdes sexuels d'origine placentaire. D'autre part, la production de PIF (Prolactine Inhibitor Factor) par l'hypothalamus inhibe également la production de prolactine adéno-hypophysaire. Au moment de l'accouchement, l'action de la prolactine est libérée par arrêt des sécrétions placentaires et inhibition de la synthèse du PIF, inhibition entretenue par la tétée.
Dans les cellules épithéliales tubulo-alvéolaires, sous les effets de la prolactine associée à l'hormone de croissance, à l'insuline, à l'IGF1 et au cortisol, les organites intracellulaires (REG, Golgi, mitochondries) deviennent plus nombreux. Les jonctions à l'apex des cellules épithéliales deviennent serrées et l'augmentation de l'AMP cyclique intracellulaire entraîne une augmentation de la transcription en ARN et la phosphorylation des protéines du lait par activation des protéines kinases. La production lactée de l'ordre de 1 à 2 litres par 24 heures est principalement sous le contrôle de la prolactine hypophysaire, cependant l'insuline est nécessaire à la production de la partie protéique (caséine).

Le lait est composé

• d'eau et de sels minéraux,
• de protéines dont les caséines, les immunoglobulines, des facteurs antibactériens (lactotransferrine et lysozyme). Les immunoglobulines du lait sont principalement des IgA sécrétoires dirigées contre les antigènes bactériens ou viraux d'origine intestinale. Les lymphocytes spécifiques de ces antigènes, à l'origine des plasmocytes sécrétant les IgA, proviennent du tissu lymphoïde intestinal qui après activation migrent et colonisent la glande mammaire. Le tissu lymphoïde de la glande mammaire appartient au tissu lymphoïde annexé aux muqueuses. Les IgA sécrétoires produits par les plasmocytes s'associent à la pièce sécrétoire synthétisée par la cellule épithéliale et sont libérés dans la lumière des tubulo-alvéoles sous forme d'IgA sécrétoires.
• de carbohydrates dont le lactose qui n'est synthétisé que par la cellule mammaire,
• de lipides, exclusivement sous forme de triglycérides, synthétisés essentiellement par la cellule mammaire.

Mérocrinie et apocrinie

La cellule tubulo-alvéolaire libère ses produits de synthèse par deux mécanismes de sécrétion différents :

• les protéines du lait sont synthétisées dans le réticulum endoplasmique granulaire, particulièrement abondant, empaquetées dans l'appareil de Golgi, très volumineux, et libérées par exocytose (sécrétion mérocrine) ; le lactose, synthétisé grâce à la lactosynthétase à partir du glucose et de l'UDP-galactose, s'accumule dans les vésicules golgiennes et est sécrété en même temps que les protéines ;
• les lipides du lait, regroupés sous forme de petites gouttelettes dans le cytoplasme, fusionnent ensuite et se déplacent sous forme d'une gouttelette plus volumineuse dans la région apicale de la cellule. Elles se détachent du pôle apical enveloppées d'une partie de la membrane cellulaire et d'une mince couronne cytoplasmique (sécrétion apocrine).

Les tétées

La succion des mamelons lors des tétées a une double conséquence réflexe :

• Sécrétion de prolactine : l'entretien de la sécrétion lactée pendant la période d'allaitement (galactopoïèse) est lié à un réflexe neuro-hormonal dont le point de départ est la succion du mamelon et le résultat une sécrétion de prolactine par l'adénohypophyse.
• Sécrétion d'ocytocine : la succion du mamelon déclenche la sécrétion réflexe d'ocytocine par l'hypothalamus. L'ocytocine entraîne la contraction des cellules myoépithéliales entourant les cellules sécrétrices et donc l'éjection du lait lors des tétées.

Après le sevrage

L'involution de la glande mammaire se produit lors du sevrage. La production lactée se maintient pendant le temps où ont lieu des tétées (plusieurs mois, voire plusieurs années). La suppression des tétées entraîne l'arrêt de la production réflexe de prolactine ; d'autre part, l'engorgement par accumulation de lait diminue l'accessibilité des cellules myoépithéliales à l'ocytocine. Enfin, un facteur protéique s'accumulant dans le lait inactive transitoirement les cellules épithéliales. Du fait de l'accumulation du lait, l'épithélium mammaire se disloque, des enzymes protéolytiques et en particulier des gélatinases sont activées. La matrice extracellulaire est démantelée et les cellules épithéliales s'engagent dans un processus d'apoptose. L'arrivée massive de macrophages termine la dégradation du tissu sécréteur. Après quelques jours, la glande mammaire a repris sa structure de repos, sans toutefois retrouver exactement son état antérieur, car beaucoup des tubulo-alvéoles formés pendant la grossesse ne disparaissent pas entièrement.

6.3.2.6 Après la ménopause

Il se produit une involution progressive du système canaliculaire et des tubulo-alvéoles restants. Le tissu conjonctif devient plus dense et homogène, l'épithélium s'atrophie et une dilatation kystique des canaux persistants survient fréquemment.